近日，Computational Biology and Chemistry杂志发表了题为“Discovering inhibitors of TEAD palmitate binding pocket through virtual screening and molecular dynamics simulation”的研究论文。实验室硕士研究生黎一敏为论文第一作者，王颖教授和刘中华教授为本文的通讯作者。

转录增强相关域 (Transcriptional enhanced associate domain，TEAD) 是一种转录因子，它通过与转录共激活因子YAP/TAZ 相互作用，介导下游靶基因的转录与表达。TEAD不仅是Hippo信号通路的关键转录因子和最终效应器，也是一种调节细胞增殖和凋亡的蛋白质。Hippo信号通路的失调会导致癌症的发生，在乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌等多种癌症中表现出TEADs和YAP/TAZ基因过表达。S-棕榈酸化对TEAD蛋白结构的稳定性非常重要，也是TEAD与YAP/TAZ结合的必需条件。TEAD棕榈酰化的缺失将影响TEAD与染色质的结合，从而抑制Hippo通路中下游靶基因的表达。因此，阻断TEAD的S-棕榈酸化已成为癌症治疗中一种有吸引力且可行的方法。

在这项研究中，进行了基于结构和基于配体的虚拟筛选、分子动力学模拟、MM/PBSA计算结合自由能，以及每个残基对结合自由能贡献的能量分解。发现 11 种潜在的TEAD棕榈酸化抑制剂，并在筛选获得的小分子中发现了新的核心结构。此外，我们分析了这些小分子与TEAD的结合模式，确定了关键残基Cys380、Ser345、Tyr426、Phe428、Ile408和Met379。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.compbiolchem.2022.107648

作者：黎一敏