近日，湖南师范大学生命科学学院动物多肽药物创制国家地方联合工程实验室赵宇教授团队在自然（Nature）出版集团旗下的权威学术期刊、中科院JCR一区Top期刊《细胞死亡与疾病》（Cell Death & Disease, IF: 9.6）上发表了最新研究成果。该研究针对脑胶质瘤（GBM）的化疗抵抗难题取得重要突破，精准阐明了去泛素化酶USP7调控DNA损伤修复关键蛋白MGMT稳定性的分子机制，为逆转脑胶质瘤的化疗抵抗提供了新的策略和理论依据。

脑胶质瘤是成人中最常见且预后最差的原发性脑癌，其治疗面临巨大挑战。作为一线化疗药物，替莫唑胺（TMZ）的临床疗效在很大程度上受制于癌细胞内名为MGMT的DNA修复蛋白。当MGMT蛋白异常高表达时，它能有效修复TMZ造成的DNA损伤，导致癌细胞产生耐药并最终引起治疗失败。因此，深入解析调控MGMT蛋白表达与稳定性的分子网络，是克服脑胶质瘤化疗抵抗的关键科学问题。

该研究是赵宇教授团队在DNA损伤修复与蛋白质泛素化调控领域长期深耕的又一力作。赵宇教授早在2015年便在国际顶尖期刊《EMBO Journal》上发文，为该领域奠定了重要理论基础：他们首次揭示了去泛素化酶在DNA损伤修复中的非经典调控功能，并锁定USP7为其中的关键蛋白。以此为基石，本次发表于《Cell Death & Disease》的研究，成功地将这一基础科学发现与脑胶质瘤这一重大临床挑战精准链接，深入阐明了USP7通过其全新靶点MGMT调控化疗抵抗的具体机制。

这一系列发现的重大意义在于，它们共同指明了USP7可能是调控脑胶质瘤化疗抵抗的一个“总开关”(Master Regulator)。本研究证明了USP7能直接稳定关键耐药蛋白MGMT，而该团队的前期工作已揭示USP7同样稳定另一条主要修复通路中的ALKBH家族蛋白。因此，抑制USP7相当于同时切断了癌细胞最主要的两条化疗“逃生路线”。这种“多管齐下”的效应，使靶向USP7的药物有望从根本上瓦解脑胶质瘤的耐药机制，使其成为一个极具吸引力的抗癌药物研发“明星靶点”，为开发克服脑胶质瘤耐药性的新疗法开辟了新道路。

湖南师范大学生命科学学院赵宇教授为该论文的唯一通讯作者，博士研究生李甲柄为论文的第一作者。湖南师范大学为论文的唯一通讯单位。该研究受到国家自然科学基金面上项目、湖南省海外高层次人才项目、湖湘杰出创新人才项目、湖南省自然基金面上项目和教育厅重点项目的资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41419-025-07969-3