近日，湖南师范大学生命科学学院动物多肽药物创制国家地方联合工程实验室赵宇教授团队在国际生化与分子生物学权威期刊《Journal of Biological Chemistry》（JBC）上发表最新研究成果，题为《The deubiquitinase OTUD4 suppresses TAK1 kinase-dependent NF-κB signaling and inflammation》（去泛素化酶OTUD4通过抑制TAK1激酶依赖的NF-κB信号通路调控慢性炎症）。该研究揭示了OTUD4在炎症信号调控中的关键分子机制，阐明了其通过解除TAK1复合体的K63链泛素化，抑制NF-κB持续激活，从而限制慢性炎症和炎症相关肿瘤形成的新机制。

从DNA修复到炎症调控：十年持续探索的系统延伸

该研究延续了赵宇教授团队在OTUD4功能领域的系统性探索。2015年发表于《EMBO Journal》的研究首次揭示，OTUD4作为支架蛋白（scaffold）可连接去泛素化酶USP7与DNA修复酶ALKBH2/3，从而在不依赖自身催化活性的情况下调控DNA烷基化损伤修复。2018年发表于《Molecular Cell》的研究进一步发现，OTUD4经磷酸化后可获得K63特异性去泛素化活性，直接作用于先天免疫通路关键蛋白MyD88，从而抑制Toll样受体（TLR）介导的NF-κB信号激活。最新发表于《Journal of Biological Chemistry》的研究进一步揭示，OTUD4可直接结合TAK1信号复合体，通过催化中心His loop介导K63-linked泛素链去除，从分子层面阐释了其抑制慢性炎症信号持续激活的机制。

连接慢性炎症与肿瘤发生的分子纽带

研究发现，OTUD4可直接结合TAK1及其适配蛋白TAB1/TAB3，去除复合体上的K63-linked多聚泛素链，抑制NF-κB信号的过度活化。突变体H148Y虽然仍能结合TAK1，但因催化环受损，失去了去泛素化活性，导致炎症信号无法终止。进一步实验表明，OTUD4缺失或H148Y突变会使细胞中p65持续核定位，并引发IL-6、IL-1β等促炎因子异常表达，揭示了OTUD4失活与慢性炎症及炎症驱动肿瘤发生之间的直接联系。

系统构建去泛素化调控的研究版图

该成果与团队先前在 EMBO Journal、Molecular Cell 及 Cell Death & Disease (2025) 上的系列研究共同构成了去泛素化调控体系的延伸探索。前期工作阐明了OTUD4及USP7在DNA修复和MGMT稳定性中的作用，而本次研究揭示其在炎症信号调控中的全新功能，展现出去泛素化酶在维持细胞稳态与疾病进程中的多层网络特征。

湖南师范大学生命科学学院赵宇教授为该论文的唯一通讯作者，博士研究生刘兆辉为论文的第一作者。汪小龙、吴立辉、闵利、盛颖、孙智明、邓云芳、苗琳、刘悦、李甲柄等共同参与了该项研究工作。论文由湖南师范大学独立完成，为唯一通讯单位。该研究得到国家自然科学基金面上项目、湖南省海外高层次人才项目、湖湘杰出创新人才项目、湖南省自然基金面上项目的资助。

论文链接: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41062071/