近日，实验室刘中华/张鹏课题组在国际药物发现领域期刊《Expert Opinion on Drug Discovery》（IF: 4.9）上发表最新综述成果，题为《Small open reading frame-encoded peptides (SEPs) as hidden treasures: a review》。该论文第一作者为硕士研究生任行，刘中华教授与张鹏副教授为通讯作者。

该研究总结了 SEPs（小开放阅读框编码肽）领域的最新研究进展，阐述了SEP的特征、鉴定方法、功能角色及药物开发潜力。传统基因组注释通常将小于 300 个核苷酸的开放阅读框排除在外，将其视为'转录噪音'或无功能的进化副产物。然而，随着高通量组学技术的革命性进步，特别是质谱技术和核糖体谱分析（Ribo-seq）的突破性发展，结合机器学习等计算预测方法，研究人员发现这些曾被忽视的小开放阅读框（sORFs）实际上可以翻译成功能性短肽。

该综述全面介绍了 SEPs 研究的鉴定方法并归纳了 SEPs 的多样化生物学功能，并且分析了 SEPs 的作用靶点和分子机制。SEPs 的作用方式主要分为两类：一是与蛋白质相互作用，通过氢键、范德华力、疏水相互作用等非共价作用力与靶蛋白特异性结合，如 PLN、SLN、MLN 等通过跨膜α螺旋结构与 SERCA 结合调控钙离子稳态；二是与细胞膜相互作用，主要通过桶板模型、环形孔模型和地毯机制等方式破坏膜完整性，这一机制在抗菌肽和抗癌肽中尤为常见。综述还指出，SEPs 介于小分子药物和大分子蛋白之间的'中间特性'，使其在靶向'不可成药'蛋白方面具有独特优势。

综述中强调了 SEPs 在药物开发中的潜力。与人工设计的肽段相比，SEPs 作为天然存在的内源性肽段，可能具有更优越的药代动力学特性和安全性药理学特征。文章列举了多个成功案例：DWORF 已开发用于心肌病治疗、Melittin 在类风湿性关节炎治疗中展现潜力、Defensins 作为抗生素和护肤品成分被广泛研究、来源于芋螺毒素的 Prialt 已上市用于慢性疼痛管理等。此外，SEPs 与单核苷酸多态性（SNP）的关联研究为精准医学提供了新视角，通过考察 SEPs 与 SNPs 的对应关系，可能发现前所未有的精准生物标志物和治疗靶点。

综述分析了 SEPs 研究面临的挑战，包括不同条件下鉴定的 SEPs 重叠度低、难以区分 SEPs 或与其共享序列的大蛋白、缺乏标准化的鉴定流程等。文章也提出了未来的研究方向：（1）微生物肽、毒液肽和神经肽可能成为 SEPs 研究的三大热点领域；（2）建立 sORFs 批量诱变方法，结合 CRISPR 技术和高通量筛选，实现 SEPs 的批量化实验验证；（3）深入探索 SEPs 在进化中的作用，解析其保守性差异的驱动因素。

论文链接：https://doi.org/10.1080/17460441.2025.2603517