近日，湖南师范大学周熙课题组在美国生物化学和分子生物学学会旗下期刊《生物化学杂志》（Journal of Biological Chemistry，JBC）在线发表了题为“Structural Basis for Inhibition of the Voltage-Gated Sodium Channel NaV1.7 by the Tarantula Toxin HWTX-I"（虎纹毒素HWTX-I抑制电压门控钠通道NaV1.7的结构基础）。课题组长期从事钠通道与多肽毒素结构功能研究以及靶向药物研发工作（EMBO J,2025; Research,2025; Adv Sci,2024; Nat Commun,2020等）。

本研究聚焦于镇痛药物开发的重要靶点——电压门控钠通道NaV1.7。HWTX-I（虎纹毒素-I）是从虎纹捕鸟蛛（Ornithoctonus huwena）毒液中分离得到的一种多肽毒素，此前已知其可抑制N型钙通道，并能阻断背根神经节（DRG）神经元中的河豚毒素敏感型（TTX-S）钠通道，但其对钠通道各亚型的作用及具体分子机制尚不清楚。本研究发现，HWTX-I能强效抑制NaV1.7电流，半数抑制浓度（IC50）为40.6 ± 16.1 nM，并表现出明显的亚型选择性：对NaV1.2、NaV1.6和NaV1.3的抑制作用依次减弱，而对NaV1.4、NaV1.5、NaV1.8以及心脏hERG（Kv11.1）通道几乎无影响。值得注意的是，HWTX-I对NaV1.7的抑制强效且不可逆，但并不显著改变通道稳态激活与失活的电压依赖性。

借助丙氨酸扫描突变，研究鉴定出K3、V5、F6、P11、N14、E15、W28和K30等多个关键残基，并将其归纳为以静电相互作用为主导的"静电簇"和负责疏水锚定的"疏水区"两大药效团区域。通过构建通道嵌合体并结合定点突变，研究进一步证实HWTX-I结合于NaV1.7第二结构域（DII）的S3-S4连接区，其中D816是决定结合的关键位点：D816K突变可显著削弱HWTX-I与NaV1.7的相互作用。分子对接、分子动力学（MD）模拟与自由能分解分析则表明，NaV1.7的D816与HWTX-I的K3是结合自由能的主要贡献者，二者更可能通过长程静电"导向"而非持久的短程盐桥发挥作用。

综上，本研究系统阐明了HWTX-I抑制NaV1.7的结构基础，明确了该毒素的药效团，不仅拓展了人们对蜘蛛毒素多肽功能多样性的认识，也为开发特异、安全、高效的NaV1.7镇痛抑制剂提供了新的工具分子与理论依据。

周熙教授、湖南理工大学张云霄副教授、湖南省人民医院（湖南师范大学附属第一医院）王佳教授、陈敏芝博士为论文通讯作者，22级硕士研究生吴航（现为西湖大学-深圳医学科学院博士研究生）、23级研究生王文星、怀化学院胡朝暾副教授、22级研究生尹业奎（现为中山大学-深圳理工大学博士研究生）为共同第一作者。本研究得到国家自然科学基金、湖南省教育厅科研项目等课题经费资助。

  文章链接：https://doi.org/10.1016/j.jbc.2026.113130