近日，湖南师范大学生命科学学院赵宇教授团队再次在Springer Nature旗下Nature Portfolio权威期刊《Cell Death & Disease》（《细胞死亡与疾病》，中科院一区Top，2025年SCI影响因子12.2）发表研究成果。该研究针对胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）对化疗药物替莫唑胺（temozolomide，TMZ）的治疗反应差异，发现E3泛素连接酶LMO7可促进DNA修复蛋白ALKBH2降解，从而提高MGMT缺陷型GBM细胞对替莫唑胺的敏感性。

研究背景：MGMT缺陷与替莫唑胺治疗反应差异

胶质母细胞瘤是恶性程度最高的原发性脑肿瘤，替莫唑胺是其标准治疗方案中的重要化疗药物。DNA修复蛋白MGMT是影响替莫唑胺疗效的关键因素，其高表达通常与替莫唑胺耐药相关。然而，即使在MGMT低表达或MGMT基因启动子甲基化的患者中，替莫唑胺治疗获益仍存在明显差异，提示除MGMT外，其他DNA损伤修复或损伤耐受通路也可能影响GBM对替莫唑胺的治疗反应。基于这一科学问题，该研究进一步聚焦AlkB家族DNA修复蛋白ALKBH2，探索其蛋白稳定性调控在MGMT缺陷型GBM中的功能意义。

LMO7促进ALKBH2降解的机制

研究团队通过公共数据库及临床队列数据分析发现，ALKBH2蛋白水平在GBM中升高，并与MGMT蛋白水平呈负相关。在接受化疗的IDH野生型胶质瘤患者中，较高的ALKBH2表达与较短的总体生存期相关。细胞实验进一步显示，在MGMT缺陷型U87胶质瘤细胞中，敲低ALKBH2可提高细胞对替莫唑胺和烷基化损伤诱导剂甲基甲磺酸酯（MMS）的敏感性，而重新表达ALKBH2则可恢复细胞对烷基化损伤的耐受能力。

机制研究发现，E3泛素连接酶LMO7可直接结合ALKBH2，并在ALKBH2的Lys7位点促进其发生促降解的K48型多泛素化修饰，从而加速ALKBH2经蛋白酶体途径降解。氧化应激还能增强cullin蛋白的NEDD8化修饰，进一步促进LMO7介导的ALKBH2泛素化和降解。由此，LMO7降低了ALKBH2蛋白水平，削弱了MGMT缺陷型GBM细胞对烷基化损伤的耐受能力，并提高其对替莫唑胺的敏感性。

系列研究：以泛素化为线索解析肿瘤治疗反应

该研究延续了赵宇教授团队近年来围绕蛋白质泛素化、DNA损伤修复和肿瘤治疗反应开展的系列工作。2025年，团队在《Cell Death & Disease》发表李甲柄等关于USP7–MGMT调控轴的研究，发现去泛素化酶USP7可稳定DNA修复蛋白MGMT，使GBM细胞对替莫唑胺更耐受。此次发表的孙智明等研究进一步聚焦MGMT缺陷型GBM，发现E3泛素连接酶LMO7可促进ALKBH2降解，从而提高GBM细胞对替莫唑胺的敏感性。前一项研究回答了“MGMT高时肿瘤细胞为何容易耐受替莫唑胺”，该研究则进一步回答了“MGMT不足时，其他DNA修复蛋白如何影响替莫唑胺敏感性”。两项研究相互衔接，为理解GBM患者对替莫唑胺治疗反应的差异提供了更完整的分子视角。

团队近期在《Journal of Biological Chemistry》发表两项相关研究，从不同角度拓展了这一研究方向。其中，李甲柄等于2026年发现LMO7可促进MGMT蛋白降解，并提高肺癌细胞对替莫唑胺的敏感性；刘兆辉等于2025年发现OTUD4可调控TAK1依赖性NF-κB炎症信号。上述研究共同表明，泛素化和去泛素化调控不仅影响DNA损伤修复和化疗反应，也参与炎症信号等肿瘤相关过程。

湖南师范大学生命科学学院赵宇教授为该论文的唯一通讯作者，博士研究生孙智明为论文第一作者，并与邓云芳、刘悦、曾丽媛、何楚静、刘烨、刘兆辉博士、李甲柄博士、盛颖、蔡雨桥、薛玉瑶共同完成该项研究。其中，何楚静、薛玉瑶为湖南师范大学生命科学学院2023级生物技术专业本科生。该研究得到国家自然科学基金面上项目和湖南省自然科学基金面上项目资助，并受到湖南省海外高层次人才项目、湖湘杰出创新人才项目等人才计划支持。

论文链接 (Link):https://www.nature.com/articles/s41419-026-09073-6