近期，《Frontiers in Pharmacology》期刊发表实验室最新研究成果“ A Novel Spider Toxin Inhibits Fast Inactivation of the Nav1.9 Channel by Binding to Domain III and Domain IV Voltage Sensors”。Frontiers in Pharmacology中科院最新分区为二区，近五年平均影响因子为6.0057。彭水姣博士和陈敏芝老师为论文的共同第一作者，周熙副教授和刘中华教授为本文的通讯作者。

      失活是电压门控钠 (Nav) 通道的固有属性，是一个复杂的过程，包括两种不同的模式：快失活和慢失活。快失活涉及 DIII 和 DIV 之间的细胞内接头中的失活球颗粒与孔的细胞内侧结合。相反，慢失活的产生可能与孔隙结构域发生构象重排有关。DIII 和 DIV 之间的细胞内环形成快速失活门，其中三个疏水性氨基酸，即 Ile、Phe 和 Met（IFM 基序）是关键序列。真核钠通道的冷冻电镜结构显示出一种潜在的快失活变构阻断机制。IFM 基序插入由 DIII 和 DIV 的 S4-S5 接头和 DIV 的 S5 和 S6 的细胞内末端形成的紧密疏水口袋。虽然快速失活的发展机制尚不清楚，但我们认为快失活变构过程需要电压感应和机电耦合，这一过程可能涉及一个或多个 VSD 的贡献导致构象变化。荧光标记研究表明，Nav1.4 通道的 DI-DIII 中的 VSD 比 DIV 更快地被去极化激活，这与激活和快失活的时间过程一致。这表明 Nav 通道的激活门打开与 DI-DIII 中电压传感器的向外运动有关，而快失活是由 DIV 中电压传感器的后续运动引发的。此外，已知的α-蝎毒素，抑制 DIV VSD 向外移动，防止 DIV 激活，减缓 Nav 通道的快失活。这些发现表明 DIV 启动了Nav 通道的快失活。然而，其他结构域的VSD 是否参与了快速失活的发展仍然未知。

      有毒动物已经进化出能够调节Nav 通道活性的多肽毒素。这些特定的调制剂是研究 Nav通道结构和功能特征的强大探针。在这里，我们报告了 δ-theraphotoxin-Gr4b (Gr4b) 的分离和表征，这是一种来自智利火玫瑰蜘蛛毒液的新型肽毒素。 Gr4b 包含 37 个氨基酸残基，其中六个半胱氨酸形成三个二硫键。膜片钳分析证实，Gr4b 显著抑制Nav1.9 的快速失活，并抑制Nav1.4 和 Nav1.7 的电流，但不影响 Nav1.8。还发现Gr4b使Nav1.9的稳态激活和失活曲线均向去极化方向移动并增加窗口电流，这与斜坡电流的变化一致。此外，对 Nav1.9/Nav1.8 嵌合通道的分析表明，Gr4b更倾向于与DIII VSD结合，同时也与DIV VSD有较弱的相互作用。丙氨酸扫描分析表明DIII S3-S4接头中的N1139和L1143可能参与毒素结合。总之，这项研究发现了一种新型蜘蛛多肽毒素，其可以通过与一个新的神经毒素受体位点（DIII VSD）结合而抑制 Nav1.9 的快失活。这些发现为 DIII VSD 在 Nav 通道快失活中的作用提供了直接证据，并提供了一种新工具来探究 Nav 通道的结构和功能特征。

彭水姣 博士

论文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34938190/