近日，Computers in Biology and Medicine（2022年影响因子/JCR分区：6.698/Q1；数学与计算生物学二区）杂志发表了题为“Discovery of Mcl-1 inhibitors through virtual screening, molecular dynamics simulations and in vitro experiments”的研究论文。实验室硕士研究生乐健达为论文第一作者，王颖教授和刘中华教授为本文的通讯作者。

作为B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）蛋白家族的一员，骨髓白血病细胞分化蛋白（Mcl-1）能抑制细胞凋亡，在肿瘤逃逸细胞凋亡的过程中发挥积极作用。因此，抑制Mcl-1蛋白可以有效促进肿瘤细胞的凋亡，也可能降低肿瘤细胞对靶向其他抗凋亡蛋白的药物的耐药性。

本研究致力于Mcl-1选择性抑制剂的开发，并为靶向抗癌药物的开发提供更多具有不同骨架的先导化合物。我们通过虚拟筛选获得了一系列具有共同核心骨架的小分子。收集这些小分子进行初步实验筛选，我们发现了一批活性化合物，并选择了两种对B16F10细胞具有最强抑制活性的小分子开展进一步实验。这两种化合物在B16F10细胞的抗迁移测试和其他细胞系的细胞活力测定中也被测定出了较强的活性。此外，通过分子动力学（MD）模拟分析，我们发现化合物7与Mcl-1的关键P2、P3口袋和ARG 263形成强结合。最后，ADME结果还表明化合物7在药物相似性方面表现良好。总之，这项研究提供了一种全新的药效团骨架，可能有助于设计针对Mcl-1的有效临床药物和未来的药物开发。

作者：乐健达

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0010482522010587