2023年9月16日，《International Journal of Biological Macromolecules》期刊（化学1区TOP，IF₂₀₂₃=8.20）在线发表了题为“Molecular action mechanisms of two novel and selective calcium release-activated calcium channel antagonists”的实验室最新研究成果，报道了两种新型选择性CRAC通道拮抗剂及其作用机制和在自免疾病动物模型上的治疗效果。

由STIM1和Orai1组成的CRAC通道是非兴奋性细胞中介导钙池操纵钙内流（SOCE）的主要离子通道，参与调控生物体内一系列重要的生理过程。异常的STIM-Orai信号会引发包括免疫缺陷、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、心脏肥大和癌症转移等疾病。因此，调控CRAC通道对治疗相关联疾病具有重要意义。在该研究中，通过膜片钳电生理筛选，鉴定到两种新的选择性CRAC通道拮抗剂剂：吲哚样化合物C63368和含吡唑核的化合物C79413。它们以低微摩尔IC₅₀s有效且可逆地抑制CRAC电流。共聚焦和FRET成像显示，这两种化合物不抑制STIM1激活及其与Orai1的偶联。两者对通道的抑制是通过与Orai1亚单位的直接相互作用所介导的，且Orai孔道几何学形状剧烈影响抑制剂活性。此外，C63368和C79413可以有效抑制Jurkat细胞的增殖和人外周血单个核细胞的炎性细胞因子产生。最重要的是，口服C63368和C79413在自身免疫性疾病的银屑病和结肠炎动物模型中产生了显著的治疗效果，降低血清中相关炎性细胞因子水平和显著缓解相应的病理症状。这项研究也首次揭示了吲哚样CRAC通道拮抗剂的特征和作用机理。这两种高选择性CRAC通道拮抗剂的鉴定及对其作用机制的阐明，不仅提供了有价值的模板分子，而且为靶向CRAC通道的药物开发提供了深刻的见解。

实验室21级博士生孔祥金和北京师范大学22级硕士生王非凡为论文共同第一作者，实验室21级硕士生陈燕、22级硕士生梁鑫耀和殷源、19级已毕业硕士李银娉参与部分工作。唐城副教授、刘中华教授和北京师范大学王友军教授为论文共同通讯作者。本论文得到了国家自然科学基金、湖南省科技创新计划、湖南省自然科学基金以及湖南省教育厅研究基金的支持。

第一作者：孔祥金

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2023.126937